10.1 Introducción a la farmacología del metabolismo óseo: Fisiología ósea

Sistema esquelético

• 206 huesos

• Dar estructura

• Protegen órganos

• Facilitan movimiento múscular.

Histología

• Hueso cortical (membrana periosteo)
  • Cubierto por periósteo
  • Osteones
    • Estructuras cirulares que se organizan en capas
      • Osteoblastos
      • Osteocitos
      • Osteoclastos
    • Entre capas hay matriz ósea
    • En el centro
      • Canales Haversianos (vasos sanguíneos)
    • Los osteones se comunican a través de los Canales de Volkmann

Fisiología

• Remodelado óseo consiste en remover y reemplazar hueso viejo y dañado por uno nuevo

• Osteoblastos detectan microfracturas y secretan RANKL
  • Monocitos—> osteoclastos
    • Secreción de enzimas lisosomales (colagenasas) + HCL
      • Lagunas de Howships
      • Degradación de hidroxiapatita
        • Aumento de calcemia y fosfatemia

• Osteoblastos secretan OPG
  • Inhibe RANKL
    • Disminuye actividad de osteoclastos
  • Secreción y síntesis calcio y fosfato para formar hidroxiapatita
  • Osteoblastos atrapados—> osteocitos

Regulación hormonal

Glándula paratiroides

• Secreción de PTH ante disminución de calcemia
  • Chief cells o células principales.
    • Receptores (CaSR) que sensan altos niveles de calcio
      • Inhiben liberación de PTH
      • Al disminuir la calcemia, los receptores dejan de estar estimulados y se libera PTH
  • Estimula osteoblastos a secretar RANKL que aumenta la resorción ósea y aumenta calcemia

Funciones PTH

Óseo

• Exposición continua de PTH resulta en resorción ósea

• Exposición pulsátil de PTH resulta en formación ósea

Renal

• Estimula reabsorción calcio renal

• Inhibe reabsorción fosfato renal

• Estimula síntesis vitamina D (1,25-dihidrocolecalciferol)
  • Sintesis comienza en la piel a partir de 7-dihidrocolesterol
    • Luz ultravioleta la convierte en Vit D3 (colecalciferol). También puede ser absorbida en su forma vegetal, Vit D2 (ergocalciferol)
  • En hígado son metabolizados a 25-hidroxicalciferol
  • En riñones son metabolizados a 1,25-dihidrocolecalciferol o 1,25-dihidroxivitamina D
    • Por 1-alfa-hidroxilasa
      • Estimulada por PTH
  • Estimula absorción calcio a nivel gastrointestinal
  • Inhibe liberación de PTH

Calcitonina

• Secretado por células parafoliculares o células C de la tiroides
  • Ante aumento de calcemia

• Inhibe resorción ósea y reabsorción de calcio y fosforo a nivel renal
  • Antagoniza las acciones de PTH

Glucocorticoides

• En altas concentraciones inhiben la formación ósea
  • Osteoporosis

Estrógenos

• Inhiben las citocinas que reclutan osteoclastos

• Aumentan la proliferación de osteoblastos, la producción de TGF-B y proteínas morfógenas óseas, e inhiben la apoptosis

Clasificación Fármacos

No hormonales

• Bisfosfonatos

• Denosumab

Moduladores Hormonales

• Terabutida (Teriparatida)

• Calcitonina

• Raloxifeno

Otras

• Calcio y Vitamina D

• Ranelato de estroncio

10.2 Fármacos No Hormonales

Bisfosfonatos

• 1° Línea de tratamiento de osteoporosis

Clasificación

• Terminan en “-dronato”

Simples - No Nitrogenados

• 1º Generación
  • Etidronato
  • Clodronato
  • Tiludronato

Potentes - Nitrogenados

• 2° Generación
  • Alendronato
  • Pamidronato

• 3° Generación
  • Ibandronato
  • Risendronato
  • Zolendronato

Mecanismo de Acción

• Análogos de pirofosfato resistentes a enzimas

• Se unen a hidroxiapatita y son fagocitados por osteoclastos

• Inhiben resorción ósea actuando principalmente sobre los osteoclastos

Simples

• Compuestos simples muy similares al pirofosfatos
  • Se incorporan en análogos del ATP que se acumulan dentro de los osteoclastos y facilitan su apoptosis
  • Utilizado para la síntesis ATP
  • Une ADP —> ATP No funcional (menor energía) —> Induce apoptosis de osteoclastos

Potentes

• Inhibe vía mevalonato de osteoclastos (síntesis colesterol)
  • Menor síntesis de colesterol necesario para la membrana
    • Osteoclastos no funcionales —> apoptosis

Indicaciones

• Osteoporosis

• Enfermedad de Paget

• Osteogenesis imperfecta

• MTS Óseas

• Hipercalcemia

Efectos Adversos

• Dependen de vía de administración

V.O

• Gastrointestinales
  • Esofagitis
  • Úlceras esofágicas
  • Irritación gastrica
  • Tomarlo con abundante agua 30 minutos antes desayuno (absorción disminuye con te, café y jugo de naranja) + evitar posición horizontal por 30 minutos

Vía I.V

• No provoca efectos gastrointestinales

• Osteonecrosis mandíbula

• Hipocalcemia

Denosumab

• Anticuerpo moncolonal
  • Vía subcutánea

• Se une a RANKL y evitando que los monocitos se activen y maduren a osteoclastos.

Indicaciones

• Prevención de osteoporosis en pacientes postmenopausicas
  • Inyecciones subcutánea cada 6 meses

• Prevención de problemas esqueléticos en pacientes con MTS óseas de tumores sólidos.
  • Subcutánea cada 1 mes

Efectos Adversos

• Alteración del hábito intestinal (diarrea o estreñimiento)

• Disnea

• Infecciones
  • Respiratorias
  • Oído
  • Celulitis

• Hipocalcemia

• Hipofosfatemia

• Infecciones

• Osteonecrosis mandíbula

10.3 Fármacos Hormonales y otros

Terabutida o Teriparatida/PTH

• Análogo recombinante PTH

• Vía Subcutánea 1 vez por día

Indicaciones

• Osteoporosis graves
  • Mujeres postmenopausicas con antecedentes de fracturas osteoporóticas, factores de riesgo o fracaso/intolerancia a tratamientos previos
  • Hombres con osteoporosis primaria o hipogonadales

Mecanismo de Acción

• Administración a dosis bajas e intermitentes estimulan actividad osteoblástica y fomentan formación de hueso.

Efectos Adversos

• Hipercalcemia transitoria

• Aumenta el riesgo de desarrollar osteosarcoma
  • Solo se encuentra aprobado su uso por 2 años
  • Evitar en pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollo de osteosarcoma (enfermedad de Paget)

Calcitonina

Mecanismo de Acción

• Hormona peptida
  • Inhibe osteoclastos —> Menor resorción ósea
  • Estimula osteoblastos —> Mayor síntesis ósea
  • Aumenta excreción de calcio y fosfato a nivel renal
    • Disminuye calcemia y fosfatemia

Clasificación

• Sintética humanos

• Sintética derivada de salmón
  • Mayor vida media y potencia
  • “Salcatonina”

Farmacocinética

• Inyectable (I.M. o Subcutánea)

• Intranasal

Indicaciones

• Osteoporosis postmenopausica
  • Vía intranasal, subcutánea o I.M
  • Administración nasal NO es efectiva para tratamiento de hipercalcemia

• Osteoporosis por corticoides

• Hipercalcemia (trastornos de la remodelación esquelética incrementada)
  • Enfermedad de Paget
  • Hiperparatiroidismo
  • Hipercalcemia juvenil idiopática
  • Intoxicación por Vitamina D

Efectos Adversos

• Flushing

• Aplicación inyectable
  • Síntomas vasomotores
  • Dolor local

• Aplicación nasal
  • Rinitis

• Hipocalcemia

• Reacciones de hipersensibilidad
  • Componente de salmón

Raloxifeno

Mecanismo de Acción

• Modulador selectivo
  • Agonista hueso
    • Osteoporosis postmenopáusica
  • Antagonista en mama
    • Prevención cáncer de mama

Efectos Adversos

• Sofocos

• Calambres en MMII

• Síntomas similares a los del resfriado y edema periférico.

• Aumento riesgo de eventos tromboembolicos

Suplementos de Calcio (Citrato de Calcio)

• Por la noche
  • Pico nocturno PTH

• Dosis<500 mg
  • Satura sistemas de transporte activo
  • Menor absorción V.O.

• I.V.
  • Urgencia en hipocalcemia
  • Administrar de forma lenta
    • Riesgo de arritmias

Indicaciones

• Hipocalcemia
  • I.R.
  • Hipoparatiroidismo
  • Osteomalacia

• Osteoporosis

Colecalciferol y Ergocalciferol

• Preparados de Vitamina D

Indicaciones

• Tratamiento de deficiencias de esta vitamina
  • Raquitismo
  • Osteomalacia
  • Estados carenciales

• Problemas óseos por I.R (osteodistrofia renal)

• Hipoparatiroidismo

• Hipoparatiroidismo agudo se trata con calcio intravenoso y preparados de vitamina D inyectables.

Fármacos

• El preparado de vitamina D más usado clinicamente es el ergocalciferol
  • Otros incluyen al alfacalcidol y el calcitriol
  • Todos administrados por V.O
  • Provocan aumento de absorción de calcio, estimulando síntesis protéica que ingresa calcio a las células
  • En hueso estimula expresión de RANKL

Efectos Adversos

• Ingesta excesiva de vitamina D causa hipercalcemia

Ranelato de Estroncio

• Inhibe reabosrción ósea y estimula también la formación de hueso

• No está claro el mecanismo preciso

• Previene las fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres ancianas

• Bloquea canales de potasio responsables del tono vasodilatador basal
  • Asociado con un riesgo mayor de enfermedades cardiovasculares

• Reacciones alérgicas graves

• "Catión antirresortivo que mejora geometría, microarquitectura y calidad del tejido óseo"

Calcimimeticos

• Cinacalcet

Mecanismo de Acción

• Sensibilizan receptores CaSR de las células principales
  • Mayor activación por parte del calcio
  • Menor liberación de PTH

Indicaciones

• Hiperparatiroidismo secundario en enfermedad renal crónica

• Hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides

Efectos adversos

• Hipocalcemia

• Distress gastrointestinal

• Parestesias

• Artralgias