2.1 Introducción

Fármaco o Droga

• Todo compuesto, natural o sintético que se utiliza para tratar, prevenir o diagnosticar las enfermedades de los seres vivos.

Farmacodinamia

• Mecanismos y efectos que un medicamento desencadena en el organismo
  • "Lo que la droga le hace al cuerpo"

• Ninguna droga crea una función nueva, simplemente aumentan o disminuyen (estimulan o inhiben) las funciones propias de las células, tejido u organismo.

Mecanismo de acción

• Proceso por el cual se ejerce la acción farmacológica que se evalúa en el órgano efector

Biofase

• La fase en la que se ejerce la acción farmacológica o biológica de la droga

Receptores

• Para que el efecto sea desencadenado, la medicación debe interactuar con las células a través de receptores

Definición

• Proteínas especializadas que se encuentran en la membrana celular o dentro de la célula y que pueden unir un ligando que desencadena un cambio en su forma o actividad.

• Se clasifican en receptores de membrana e intracelulares

Receptores Intracelulares

• En citoplasma o núcleo de la célula

• Reconocen moléculas pequeñas e hidrofóbicas que pueden cruzar fácilmente la membrana fosfolipídica.

• Ejemplos: Esteroides

• Complejo Ligando (Ligando + receptor) se une a secuencias específicas de ADN que produce activación o inhibición de transcripción de genes.

Receptores de membrana

• Desencadena una cascada de señalización molecular a través de segundos mensajeros que finalmente producirán un cambio en la función celular.

• Unen ligandos hidrofílicos.

• Se clasifican en 3 grandes grupos
  • Canales Iónicos
  • Asociados a proteínas G
  • Asociados a Enzimas

• Canales iónicos
  • Forman canales ("Abren puertas") que se encuentran previamente cerrados y permiten el pasaje de ciertas partículas.
  • Ej: Canales de Na, K o Cl (pueden estar combinados)

• Asociados a Proteínas G
  • Proteínas de gran longitud que atraviesan la membrana
  • El ligando se une en el extremo externo y activa las proteínas asociadas a nucleótidos de guanina o Proteínas G, que contienen subunidades Alfa, Beta y Gamma
  • Normalmente la subunidad alfa se une a una molécula de GDP (gunaosina difosfato) manteniendose inactiva.
  • Cuando se une el ligando la proteína G cambia de forma, provocando una liberación de la subunidad alfa y el GDP por parte de la subunidad alfa y permitiendo la unión de una molécula de GTP (guanosina trifosfato) que a su vez provoca que la subunidad alfa active otras proteínas de las vías de señalización.
  • Existen 3 tipos de proteínas G: Gq, Gi y Gs
    • Gq
      • Activa la enzima fosfolipasa C, que cliva un fosfolípido llamado fosfofatidil 4,5- bifosfato a inositol trifosfato y diacilglicerol
    • Gs y Gi
      • Estimulan o inhiben, respectivamente, la enzima adenilato ciclasa, que toma el ATP (adenosin trifosfato) y remueve 2 moléculas de fosfato, transformandolo en AMPc (adenosin monofostafto cíclico)
      • El inositol trifosfato, el diacilglicerol y el AMPc luego estimulan o inhiben distintos grupos de enzimas y vías moleculares

• Receptores asociados a enzimas
  • Proteínas de transmembrana que unen ligandos y en su porción intracelular poseen actividad enzimática.
  • Al ser activados, su porción enzimática sufre cambios conformacionales y se vuelven altamente afines a segundos mensajeros
  • Dichos segundos mensajeros son fosforilados por tirosinas kinasas para luego activar otras proteínas de la vía de señalización

Especificidad

• Cada droga es específica para cada tipo de receptor
  • "Cada llave abre solo una cerradura"

• Ninguna droga es 100% específica
  • Pueden unirse y activar otros receptores similares produciendo efectos colaterales no deseados
    • Efectos Adversos

Interacción Droga-Receptor

• La interacción entre la droga y el receptor va a estar determinada por 2 variables:

  Afinidad

  • Que tan fuerte una droga se une a su receptor
    • Esta determinada por el Kd (constante de disociación)
      • Inversamente proporcional a la afinidad.
  • Definido por la fuerza entre las uniones químicas de las moléculas
  • A mayor afinidad —> mayor potencia
    • Menos dosis de medicación para lograr el efecto deseado
  • Afinidad y potencia son directamente proporcionales

  Actividad Intrínseca

  • Capacidad de la droga para activar un receptor
  • La respuesta final va a depender de:
    • Número de receptores
    • Actividad intrínseca
  • El efecto máximo que la medicación produce se llama Eficacia Máxima (Emax)
    • Efecto máximo que un agonista puede producir con la dosis máxima tolerable administrada.

2.2 Gráfico de dosis respuesta

• Representa la eficacia de una droga

• Ilustra la respuesta efectuada por parte de la unión droga-receptor en base a las concentraciones administradas de droga

• Eje de las X
  • Concentración de la droga
    • Escala logarítmica

• Eje de las Y
  • Respuesta del organismo
    • Escala aritmética

• Curva sigmoidea
  • A medida que aumenta la concentración de la droga la pendiente de la curva aumenta
  • Finalmente llega a punto de saturación de receptores y la respuesta es máxima

Emax

• Respuesta máxima de una droga

• Determina actividad intrínseca de una droga

CE50

• Concentración en la cual se evoca un 50% de la respuesta máxima

• Determina potencia de una droga.

• Inversamente proporcional a la potencia

• pCE50
  • -log[CE50]
  • Directamente proporcional a la potencia

Clasificación según Actividad Intrínseca

• En base a como actúan las drogas con sus respectivos receptores, se van a clasificar en Agonistas o Antagonistas

  Agonistas

  • Es una medicación que emula la acción del ligando natural al unirse al receptor

  Antagonista

  • Es una medicación que se une al receptor sin provocar activación del mismo, si no que produce una disminución de su efecto al bloquearlo de la unión de un ligando agonista.

Agonista parcial vs Agonista total

• La eficacia o Emax depende de la cantidad de receptores activados (concentración de la droga) y de la eficacia de la droga

Actividad intrínseca

• Se simboliza con letra alfa

• Respuesta máxima de la droga/respuesta máxima del organismo

• Igual a 1
  • Agonista total

• Entre 0 y 1
  • Agonista parcial

• Igual a 0
  • Antagonista

2.3 Antagonista competitivo vs Antagonista No competitivo

• En base a lugar en donde inhiban al receptor
  • Antagonista competitivo
    • Se unen a sitio activo
    • Pueden ser reversibles o irreversibles
      • Inhibición reversible puede ser superada al aumentar concentración de agonista
  • Antagonista no competitivo
    • Se unen al sitio alostérico
    • Cambio conformacional que impide unión de ligando natural

Receptores de reserva

• Células que llegan al 100% de la respuesta sin activar todos sus receptores

• Al inhibir algunos de forma no competitiva, la célula igualmente logra llegar al 100% de la respuesta

2.4 Gráfico Dosis-Respuesta de Agonistas Parciales y Totales (Dualismo Competitivo)

• Dicho fenómeno se observa al combinar Agonistas totales y parciales y representamos las respuestas obtenidas en un gráfico dosis-respuesta

• Existen 2 tipos de gráficos
  • Como se afecta la respuesta del agonista cuando lo probamos con distintas concentraciones fijas y crecientes crecientes de agonista parcial
    • En un primer momento ocurre un sinergismo. Cuando supera la respuesta máxima del agonista parcial entonces pasa a ser un antagonista competitivo.
  • Como se afecta la respuesta del agonista parcial cuando lo probamos con distintas concentraciones fijas y crecientes de agonista total.

• El resto del gráfico representa las distintas curvas en base a concentraciones crecientes de agonista parcial en el medio.