1.1 Introducción

• Movimiento y modificación de la medicación por parte del cuerpo

• “Lo que el cuerpo le hace a la droga”.

1.2 Absorción

Definición

• Proceso en el cuál la medicación pasa del sitio de administración a la circulación.

• Todas las vías la droga deben atravesar por lo menos 1 membrana celular para llegar a la circulación sistemica.
  • Excepto vía I.V.

Vías de administración

Enterales

• Vías que involucran el tracto gastrointestinal
  • VO
    • Más común y utilizada
    • Comprimidos o capsulas
    • Afectadas por primer paso hepático (ver más adelante)
  • Sublingual
    • Saltea primer paso hepático
  • Rectal
    • Saltea primer paso hepático

Parenteral

• Vía I.V
  • Droga administrada directamente al torrente sanguíneo
  • Vía más rápida de administración
  • Situaciones de emergencia

• Vía I.M
  • Debe atravesar al menos una membrana

• Vía S.C
  • Debe atravesar al menos una membrana

Otras

• Vía inhalatoria
  • Absorción rápida por gran área de superficie y rica vascularización de alveolo

• Vía intratecal
  • Útil para drogas que no pasan BHE

• Vías tópicas
  • Cremas o gotas

Biodisponibilidad

• Fracción de droga adminsitrada que llega a la circulación sistémica

• Proporción de la droga absorbida sobre la droga administrada.

• Administración I.V
  • BD=100%

• Administración Oral
  • BD < 100%
  • Absorción no es total
  • Primer paso hepático
    • Corresponde a la medicación que es metabolizada por el hígado ANTES de llegar a la circulación sistémica.

Transporte de Moléculas

• Para atravesar membrana utilizan distintos medios de transporte

Transporte Pasivo

• Siempre es a favor del gradiente de concentración

• Difusión pasiva
  • Permite el pasaje de drogas de menor tamaño, lipofilicas y no polares a través de las membranas plasmaticas.

• Difusión facilitada
  • Permite el pasaje de drogas de mayor tamaño, polares e hidrofilicas (solubles en agua), a través de la membrana gracias a proteínas transportadoras como canales o carriers.

Transporte Activo

• Transportadas en contra del gradiente de concentración

• Es saturable

• Utiliza ATP como fuente de energía

• Carriers protéicos

• Endocitosis

1.3 Variables de Absorción

• Influyen en la cantidad y el tiempo en el que la droga alcanza la circulación

pH del medio

• Solo las moléculas no ionizadas pueden atravesar la membrana.

• "Un ácido débil se define mejor como una molécula neutra que puede disociarse de manera reversible en un anión, que posee carga negativa, y un protón"
  • AH<—>A- + H+

• "Una base débil se puede definir como una molécula neutra que puede formar un catión, que posee carga positiva, al combinarse con un protón"
  • BH + H+<—>BH2+

• La mayoría de las drogas van a ser ácidos débiles o bases débiles.
  • Existen en dos estados que se encuentran en equilibrio:
    • No Ionizada (FNI)
      • No cargada
      • Soluble en lípidos, no polar
      • Diifunde a través de la membrana plasmática
    • Ionizada (FI)
      • Cargada
      • Soluble en agua, polar
      • NO difunde a través de la membrana plasmática.
  • El ratio o proporción entre las dos formas va a estar determinado por:
    • La fuerza de union de átomos de las bases y ácidos débiles
      • Medido por pKa
    • pH del medio

pKa

• Ka (constante de disociacion)
  • Inversamente proporcional a la fuerza.

• p (-log)
  • Directamente proporcional a la fuerza

• Indica al pH en la cual la droga se encuentra en un 50% no ionizada y un 50% Ionizada.

• A partir del pKa de la droga y el pH del medio se puede inferir si la droga se encuentra predominantemente en una forma u otra.

• NO INDICA SI LA DROGA ES ACIDO O BASE.

• Drogas ácidas se absorben mejor en medios ácidos
  • Duodeno proximal

• Drogas basicas se absorben mejor en medios alcalinos
  • Íleo distal.

Atrapamiento íonico

• Fenómeno que ocurre cuando una membrana separa dos compartimentos con distinto pH

• Molécula que se encuentra en su FNI en un medio cruza la membrana y al cambiar el pH esta se ioniza, imposibilitando su retorno al medio anterior

Área de superficie

• El intestino delgado (villi y microvilli)
  • Area= 200 m2
  • Principal sitio de absorción

• Estómago
  • Absorción de ácidos débiles y drogas liposolubles
  • Membrana gruesa de células y moco perjudica la absorción.

• La presencia de comida u otro material puede tanto promover como inhibir la absorción de la droga.

1.4 Distribución

• Movimiento de la medicación desde la circulación a los tejidos.

• La droga, dependiendo cuanto se distribuya, va a alcanzar distintos compartmientos corporales.
  • Drogas más liposolubles cruzan más membranas
    • Mayor distribución a los tejidos
  • Drogas con menor liposolubilidad
    • Tienden a permanecer en el plasma.

• Perfusión de cada tejido
  • Mayor distribución a órganos que se encuentren más perfundidos como el SNC, el hígado y los riñones;
  • mientras que los tejidos más pobremente perfundidos como la piel y el tejido adiposo van a recibir menos cantidad. Sin embargo, no se olviden que para que una medicación llegue al SNC tiene que primero atravesar la BHE.

Unión a proteínas plasmáticas.

Albúmina

• Une drogas ácidas

Alfa glicoproteína ácida

• Une drogas básicas

• *La albúmina se encuentra en mayor concentración por lo que también se une a drogas básicas en gran medida.

Libre

• Difunde libremente a los tejidos para interactuar con receptores

• Moléculas de la droga unidas a proteínas se mantienen en plasma
  • Actúan como "reserva"

Volumen de Distribución

• Es el volumen total del organismo en el que al droga aparenta a distribuirse luego de que llega a un equilibrio

• Se expresa en unidades de volumen (litros).

• Representa que tanto se distribuye una medicación a lo largo y ancho del cuerpo.

• Cociente entre la dosis administrada (mg) y la concentración de la droga en plasma (mg/L).

• “A mayor volumen de distribución hay mayor concentración de la droga en los tejidos, mientras que a menor volumen de distribución hay mayor concentración de la droga en el plasma”.

• Volumen de distribución
  • < 3L
    • Permanecen en plasma
  • >16L
    • LEC
  • >46L
    • Todos los compartimentos celulares

• Puede variar en caso de enfermedad hepática o renal
  • Menor síntesis de proteínas transportadoras que aumentan la distribución en tejidos.

1.5 Metabolismo

• Ocurre principalmente en hígado.

• Droga activa —>metabolito menos activo o inactivo
  • Facilitar excreción.

• Drogas inactivas (prodrogas)—> Metabolitos activos—> Metabolitos inactivos

Fases de metabolismo

• No necesariamente ocurre la I y después la II

Fase I

• “No sintética”

• Citocromo P450

• Convierte moléculas no polares y lipofílicas a polares e hidrofílicas

• Reacciones de reducción, oxidación e hidrólisis

Fase II

• Reacciones de conjugación
  • Con glutatión y ácido glucurónico

• Reacciones de metilación, glucuronidación, acetilación y sulfación.

• Crean moléculas polares e hidrofílicas que se excretan con más facilidad

Inductores e inhibidores

• El metabolismo puede variar también en presencia de otras drogas o compuestos que actúen como inductores o inhibidores del sistema enzimático CitP450.

AFRIKA

• Inductores
  • Alcohol
  • Fenobarbital y Fenitoína
  • Rifampicina
  • Isoniazida
  • Tabaco

• Inhibidores
  • Ketoconazol
  • Amiodarona
  • Jugo de pomelo

1.6 Eliminación

• Es el descenso de los niveles de la droga en cualquier compartimiento, sin importar el proceso involucrado.

  Metabolismo

  • Droga es convertida a metabolitos inactivos
  • Hígado

  Excreción

  • Medicación es transportada fuera del cuerpo
  • Riñones
    • Orina
  • Sistema gastrointestinal
    • Heces
    • Circulación enterohepática
      1. Excreción a través de conductos biliares
      2. Droga puede ser reabsorbida a circulación
      3. Es nuevamente metabolizada en hígado
  • Pulmones
    • Exhalación
  • Secreciones
    • Saliva, sudor y lagrimas
    • Leche materna
      • Considerar transferencia a neonatos

Excreción Renal

• Nefrona
  • Glomérulo
    • Ultrafiltración de sangre
  • TCP
    • Secreción
  • TCP
    • Reabsorción
    • Por cambio de gradiente de concentración

Atrapamiento iónico

• Se utilizan métodos de alcalinización o acidificación de orina con el fin de que las moléculas secretadas predominen en su FI y no se reabsorban.

1.7 Cinética de eliminación

• No todas las medicaciones se eliminan a la misma velocidad

Vida media

• Tiempo requerido para que la concentración de la droga en plasma sea reducida a la mitad.

• Vida media Alfa
  • De distribución

• Vida media Beta
  • De eliminación
  • A la que se hace referencia cuando se dice vida media.

Cinética Orden 1

• Cinética por la cuál se eliminan la mayoría de las drogas

• Velocidad de eliminación es directamente proporcional a la concentración de la droga

• Orden independiente
  • Vida media NO depende de la concentración de la droga

Cinética Orden 0

• Velocidad de eliminación es constante
  • NO depende de la concentración de la droga

• Orden dependiente
  • Vida media depende de la concentración de la droga en plasma

Concepto de Cinética de Michaelis- Menten no lineal dosis dependiente

• Modelo en el que la cinética de eliminación cambia en base a la concentración de droga en plasma.
  1. Cinética de eliminación de Orden 1
  2. Sistema se satura y la cinética de eliminación se convierte en Orden 0

Cinética de acumulación y principios de dosificación

Esquema de dosificación

• Se determina la frecuencia de administración y la cantidad administrada (dosis).
  • Variables que afectan el comienzo de acción de la droga y la duración de acción

Dosis única

• Se produce un ascenso en la concentración que alcanza un pico y luego disminuye gradualmente.

• Una droga se elimina por completo luego de que transcurre el tiempo equivalente a 4 vidas medias.

Dosaje intermitente

• Administración de dosis en intervalos regulares

• Si se administran 2 dosis en un tiempo menor a 4 vidas medias entonces ocurre acumulación

• Patrón de picos y valles
  • Si se elimina la misma cantidad que se administra entonces nos encontramos en la meseta
    • La meseta debe estar por encima de los niveles terapéuticos y por debajo de los niveles subterapeuticos
    • Se busca llegar a los efectos terapeuticos sin que se produzcan efectos tóxicos.
    • SIEMPRE se tarda entre 4 a 5 vidas medias en llegar a la meseta

Grado de acumulación

• Depende de
  • Intervalo entre dosis
  • Vida media

• A medida que aumenta el intervalo entre dosis, el grado de acumulación disminuye.

• Si el intervalo entre dosis es mayor a 4-5 veces de la vida media NO hay acumulación.

• Fármacos con vida media corta
  • Acumulación se produce rápidamente.

• Fármacos con vida media larga
  • Acumulación se produce más lentamente.

Factor de acumulación.

• Cociente de la concentración de un fármaco en el estado de meseta y la concentración alcanzada justo después de la primera dosis administrada.

• Mayor que 1
  • El fármaco se acumula en el organismo y alcanza niveles de concentración cada vez más altos con cada dosis sucesiva administrada.

• Menor que 1
  • El fármaco NO se acumula y sus concentraciones en el organismo decrecen progresivamente entre dosis.

• Determina el régimen de dosis óptimo para un fármaco dado

Dosis de ataque o de carga

• Utilizado cuando no se puede esperar al tiempo equivalente a 4 vidas medias

• Situaciones de emergencia

• DA=FAxDM